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Science热议:颠覆癌症治疗后 免疫疗法还能攻克阿尔茨海默症?

发布时间:2019-07-11 08:32:35   编辑:运动与健康网   阅读次数:

阿尔茨海默氏病(AD)的不同部分,帕金森氏病(PD),和朊病毒病(例如Cr?utzfeldt-Jakob病)攻击中枢神经系统(CNS),导致不同的症状,但具有许多共同的生化和神经性的药理学特性,包括大脑异常蛋白聚集的免疫应答的激活临界患处,和非神经元细胞的进行性脑。在这些疾病中,CNS活化的免疫细胞(引起神经炎症)是非常显著。然而,调节大脑或外周免疫系统可以减轻神经退行性疾病是不明。

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4月12日,两位科学家在瑞士苏黎世大学发表了题为“免疫治疗神经变性在科学杂志上的报告?“的评论文章,对神经退行性疾病的讨论,特别是免疫治疗AD。

文章指出,已成功与某些类型的癌症免疫疗法处理并没有任何逆转神经退行性疾病患者。因此,在神经退行性疾病的治疗免疫治疗的前景仍然是有争议的领域。

如何检查点抑制剂治疗免疫AD?

免疫检验点抑制剂表示免疫疗法,以增强适应性免疫应答系统。2016和2017各自具有纸表明,这种颠覆癌症治疗疗法可能需要的打神经变性疾病(特别是AD)的电势。但是,发表在2018年的一项研究未能观察免疫抑制剂检查点在AD小鼠的任何有益的作用。这些发现重大差异的调节,让适应性免疫免疫疗法能有效治疗神经退行性疾病这个问题令人困惑的结论。

T细胞活化的免疫抑制关卡主要负调节通过阻断系统(例如。G。,PD-1,CTLA-4,LAG-3),以实现活动。这些分子免疫状态被建立,从而使免疫系统不能肿瘤细胞被清除的表达。所以,神经变性疾病,免疫抑制系统是脑的病理性蛋白聚集体低去除效率使之?

库提巴鲁等在AD的两种转基因小鼠模型中表现出自然医学论文,PD-1抗体处理增强渗透到CNS外周骨髓细胞,并降低了海马和皮层β-淀粉样蛋白(A-β)噬斑数目。然而,马丁拉塔-MAHIEU等神智发表在纸1和PD-1中未观察到抗体渗入骨髓细胞的脑在AD皮质和海马Aβ载荷和冲击的其他3只小鼠模型。

但是,应该指出的是,大脑Aβ负荷并不总是与认知能力,认知能力下降的主要因素是神经元的损失。库提巴鲁等人的研究表明,在接受治疗的PD-1抗体的一些AD小鼠模型中,的Aβ斑块清除也伴随认知功能的恢复; 然而,PD-1对突触动力学抗体治疗的影响尚未研究。在这项研究中马丁拉塔 - MAHIEU等。,对认知功能的抗PD-1治疗尚未评估。

还有一点要明确的是,对认知免疫检查点封锁也可以清除牙菌斑有无关。它们包括细胞因子,补体蛋白,组织相容性和免疫调节形成包括突触,求精,可塑性和兴奋了大量的因素起着重要的作用。PD-1抗体治疗可以是这些免疫调节因子可诱导的表达,并使它们进入CNS。

是否仍有神经退行性疾病的治疗价值免疫检查点封锁?目前,虽然对人脑的免疫治疗是怎样的小数据,但有限的临床报告被传递到负的成绩。AD小鼠模型相比,接受抗癌症治疗(包括免疫疗法)的患者中,认知恶化频繁。即使在临床前动物肿瘤模型,在与放射疗法组合CTLA-4抗体,同时减少肿瘤的生长,但也导致认知障碍。

因此,目前的证据不鼓励直接在患者上检测神经退行性疾病的免疫检查点封锁,但随着越来越多的癌症患者的免疫检查点抑制剂治疗,这使得本次调查类免疫影响人脑功能的可能。此外,一些患者接受免疫抑制治疗的检查点阻断的年龄的增长可能会发展成神经变性疾病。可以提供急需的答案分析,这些患者中,包括大脑的神经病理尸检评估疾病进展,对一些关键的突出问题。

针对先天免疫更有前途?

免疫系统相比关卡阻止适应性免疫大脑的目标,瞄准大脑的先天免疫可能更有前途。人类遗传学和实验模型的研究表明,大脑的先天免疫神经退行性疾病的发病机制中起关键作用。因此,针对先天免疫反应仍可能有很大的潜力,这些破坏性疾病的治疗。但现在,科学家们还没有找到一个明确的目标,治疗方法和证明。

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然而,AD,PD和肌萎缩侧索硬化的炎性激活这一发现可能在该领域进展促进。炎性体是由传感器分子发挥先天免疫反应和促炎细胞因子大型复杂的IL-1β分泌中起重要作用(我。e。受体蛋白,如NLRP3)和接头蛋白(适配器)ASC和效应蛋白胱天蛋白酶-1的组合物。

发表在2013在Nature 2018年发表在科学转化医学纸1页的论文证实在AD患者大脑和PD的影响,(内脑在活化的免疫细胞)炎性反应性小胶质细胞。在AD小鼠模型中,机构的炎症活性的抑制不仅降低Aβ负荷,也降低了生产促炎细胞因子和认知障碍的。在PD的小鼠模型中,口服小分子抑制剂NLRP3炎性防止积累α-突触核蛋白病理和神经变性疾病,从而提高运动功能。

此外,研究表明,甲芬那几个酯(fenamate类)非甾体抗炎药(NSAIDs)可以有效地抑制炎性NLRP3的激活。这些药物愈合与AD小鼠的认知功能。这些研究炎性临床翻译抑制剂和用于使用抗炎药物甲芬那酯治疗AD和其它神经变性疾病的打好基础。

总之,这些研究中不断积累证据,神经炎症是AD的一个驱动因素,也可能是其他神经退行性疾病的司机。这些发现,使科学家重新思考Aβ级联假说的意义。这一假设假定,在神经变性疾病,病理异常聚集的蛋白质衍生自。几乎所有的旨在抑制蛋白聚集的AD疗法,临床试验已经接连失败的一个。这些新的进展难画的结合,蛋白质聚集仅仅是故事的一部分。

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至于蛋白质聚集体的病理积累是如何先天免疫的影响(也可以包括适应性免疫),或会影响蛋白质聚集的免疫抑制,这些问题可能会在今后的研究中解决。发现受体参与在它们之间的关联,衔接蛋白和效应分子可以代表最好迄今开发的方向神经变性疾病如AD治疗。

参考文献:

1。免疫治疗神经变性?

2。转基因药理学诱导消融系统

3。由活化的小胶质神经毒性活性星形细胞诱导

4。科学:抗癌药物可能是帕金森氏病

五。炎性

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